2024腎結石的發展是什么過程 腎結石的發生機制
腎結石是跟我們的腎有關系的，一旦我們的腎出現了問題，那么我們尿液成分肯定會出現改變，所以，只要我們發現尿液不對，那么我們的腎十有八九是出現問題了。但是，腎結石的發病機制又是什么呢?接下來讓我們一起來探討腎結石的發病機制吧。
發病機制
1.腎結石結石形成的有關學說
(1)腎鈣斑學說：有學者曾多次報道在腎乳頭發現鈣化斑塊。在1154個受檢腎臟中占19.6%，65例結石在鈣化斑上生長，因此推測鈣化斑是結石發生的基礎。從目前認識看，腎內鈣化和微結石的成因可以是全身結石鹽過飽和的一種表現(異位鈣化)，也可以是腎組織受各種因素作用導致壞死而鈣化的原因。不論異位鈣化還是腎損害，都與結石形成密切相關，但有這種病理損害者不一定都形成結石，而結石形成也并非必須以鈣化灶為基礎。
(2)尿過飽和結晶學說：該學說認為，結石是在尿液析出結晶成分基礎上形成的。有人單用過飽和溶液進行試驗，其中不附加任何基質類物質，或用纖維薄膜除去尿中大分子物質也能形成人造結石，說明過飽和溶液可能為結石形成的機制之一。
(3)抑制因素缺乏學說：尿中抑制因素的概念最早來源于膠體化學。目前學者們對草酸鈣、磷酸鈣兩種體系以及對同質成核、異質成核、生長、聚集各環節起抑制作用的低分子和大分子物質都做了比較系統的研究。尿抑制物活性測定的可重復性和可比性均明顯提高。在此基礎上有人還研究了人工合成抑制結石形成的藥物。
(4)游離顆粒和固定顆粒學說：游離顆粒形成結石學說的看法之一是尿中結石成分飽和度提高，析出晶體后繼續長大成為結石。游離顆粒在流經腎小管時不可能長大到足以阻塞集合管的程度。因此，必須有固定的顆粒才能長大成石。晶體在一定條件下可以大量聚集生長，也可以迅速聚集變為大的團塊，借助黏蛋白黏附在細胞壁上。此外，腎小管損害也有利于晶體附著。顆粒在尿路中滯留是結石長大的重要因素。
(5)取向附生學說：大部分結石為混合性的。草酸鈣結石常含羥磷灰石(或以此為核心)，草酸鈣結石以尿酸為核心的也不少見。另外在臨床上不少患草酸鈣結石的病人尿中尿酸也升高，用別嘌醇治療可減少結石復發。取向附生學說認為，結石的各種晶體面的晶格排列相互間常有明顯相似之處，兩種晶體面如有較高的吻合性即可取向附生。取向附生的結果是在體外比較簡單的液體實驗中取得的，在復雜的尿液中，這種機制的重要性尚待證實。
(6)免疫抑制學說：該學說認為，結石的形成存在免疫和免疫抑制問題。感染或環境因素的作用可縮短或延長結石形成的潛伏期。一旦免疫系統受到激惹，淋巴細胞即產生抗體，由α-球蛋白轉運并侵犯腎臟上皮細胞引起腎結石，這種學說亦有待證實。
(7)多因素學說：尿中存在各種分子和離子，互相吸引或相互排斥。由于尿液中的理化環境極為復雜，企圖用一種學說或一種簡單現象來說明結石的形成原理是困難的。至今，許多基礎和臨床的研究結果都更支持多因素學說。目前對結石形成的綜合性研究已日趨深入。Robertson提出，結石形成的6個危險因素是：①尿pH值降低或升高均可能導致結石形成;②尿草酸增高;③尿鈣增高;④尿尿酸增加;⑤尿中促進結石形成的物質增加，包括尿結晶增多、TH蛋白、細胞分解產物、磷脂、細胞及其碎片等;⑥尿中抑制結石形成物質減少，包括焦磷酸鹽、枸櫞酸、鎂離子、二磷酸鹽等。最近，巨噬細胞和細胞生長因子在結石形成中的作用也受到關注。
2.結石形成的物理化學過程及影響因素 從物理化學觀點看，結石形成至少與3個因素密切相關：①尿液中結石鹽過飽和;②抑制物減少或促進物過多;③尿路通暢性和黏膜表面性狀異常。
(1)尿液晶體過飽和：尿液過飽和是結石形成的“能量”來源。尿液中結石鹽的過飽和程度可以用結石鹽離子活度積(activity product，AP)與溶度積(solubility product，SP)之比來表示。它與形成固相的自由能(△G)有如下關系，即：△G=RT/n(AP/SP)。式中R為熱力學常數，T為絕對溫度。當活度積低于溶度積時，尿液處于未飽和狀態;當活度積高于溶度積時，尿液處于過飽和狀態。尿液中也常見到各種結石鹽結晶，提示這些結石鹽雖在尿液中呈過飽和，但不一定形成結石，說明尿液過飽和僅是結石形成的前提因素。因此，研究結石形成的動力學過程及影響這些過程的因素(如抑制物、促進物)較熱力學過程更為重要。
(2)結石形成的動力學過程：尿液是一個十分復雜的物理化學體系，其中數種結石鹽都可呈過飽和狀態。究竟由尿液中析出何種晶體，則由熱力學和動力學兩方面來決定。結石形成的化學動力學過程主要包括：①成核，即指從過飽和溶液中形成固相的過程;②生長，晶核成長包含兩個基本過程，即溶質的運送(由溶液向晶體附近)和溶質結合到晶格中，即運送過程和表面作用過程。晶體生長的方式有多種類型，其中主要方式為螺旋生長和多核生長;③聚集，固體粒子變大，不一定僅是晶體的生長，有時也由小顆粒的絮凝而構成較大團塊;④固相轉化，尿液中有各種不同的固相物質，但其化學組成不同，或化學組成相同而水合程度不同。一般在動力學上有利而熱力學上不利的條件下所形成的固相物質是不穩定的，結合的前身團塊將依次轉化形成穩定相，這種轉化不僅是單純的晶格轉變，還包含其他一系列改變，如鈣、磷比值和水合程度等化學反應。
在結石形成過程中，一旦大晶體形成，附著于尿路壁面，成核和聚集可能是一種快動力學過程。在過飽和尿環境中生成結石則可能是慢動力學過程。在結石中礦物質與基質共存，其成長過程中還會發生一系列脫水及態相轉變過程，使結石結構趨于致密和堅硬。
(3)結石形成的促進物和抑制物：尿液的某種結石鹽呈過飽和狀態，但為什么結石僅發生于少數人的原因未明。結石病人尿液中可能存在抑制物缺乏或促進物過多。除此之外，還有天然及人工合成抑制物如某些中草藥、人工半合成酸性黏多糖等。
3.結石基質與結石形成 腎結石結石由結晶成分和有機物質(基質)構成，但基質對結石形成意義未明。大多數學者認為，基質決定結石結構，是形成結石的必需物質。
(1)糖胺聚糖對結石形成的影響：
①糖胺聚糖的構成：糖胺聚糖(glycosaminoglycans，GAG)又稱為酸性黏多糖。GAG的分子量約為2～30kD，是細胞表面和結締組織的重要成分，在調節細胞外液容量、電解質移動、鈣在組織中的平衡和沉積(骨化或鈣化等)和組織纖維化等方面起著重要作用。根據組成二糖單位的單糖不同可分為7種類型：透明質酸;硫酸軟骨素A;硫酸軟骨素B;硫酸軟骨素C;硫酸類肝素;肝素;硫酸角質。
GAG的酸性羥基和己糖胺硫酸基帶有負電荷。除透明質酸外，其他GAG均具有硫酸基，易與帶有正電荷的鈣結合，且與帶有負電荷的草酸有拮抗作用。肝素和硫酸類肝素有多種不同的結構形式和不同功能。被硫酸化的GAG具有與蛋白結合的重要作用，參與水的分布調節，1個GAG可與數百個水分子結合。最近報道，尿中一部分GAG是以蛋白多糖的形式排泄，在結晶和結石形成過程中，GAG可能以蛋白多糖的形式參與反應。
②尿GAG的排泄：成人1天可產生250mgGAG，其中約10%從尿中排泄。正常成人血清中GAG約為2～3mg/L，其中主要成分為硫酸軟骨素。尿中的GAG多為蛋白多糖分解酶的產物，經腎小球濾過或由腎小管分泌到尿中。其中一部分為蛋白多糖。60%左右的尿GAG為硫酸軟骨素A、18%為硫酸角質、15%為硫酸類肝素、4%為透明質酸、2%為硫酸軟骨素B，但無肝素。
③結石基質中的GAG：1956年，Boyce用EDTA將結石脫鈣，從基質中提取GAG(主要以黏蛋白的形式存在)。基質中碳水化合物成分約占1/3，蛋白質占2/3。1968年，在基質中發現己糖胺，從而確立了GAG的存在。
目前認為，不同種類結石的基質GAG種類不同，如-水草酸鈣和尿酸結石基質中的主要成分是硫酸類肝素，二水草酸鈣結石基質中的主要成分是硫酸類肝素和透明質酸，而磷酸鈣結石則以透明質酸為主要成分。
④GAG對結石形成的影響：實驗證明，硫酸軟骨素A能抑制草酸結晶凝集，而硫酸類肝素和透明質酸對草酸鈣結晶的凝集無抑制甚至有促進作用。硫酸類肝素和透明質酸濃度的增高對草酸鈣結晶凝集的促進作用增大。硫酸類肝素對草酸鈣結晶凝集的促進作用略大于透明質酸，而兩者混合則有極強促進結晶凝集的活性。
(2)基質大分子物質對結石形成的作用：
①Tamm-Horsfall蛋白(TH protein，THP)：THP是尿中存在的主要黏蛋白，由腎臟髓襻粗升支上皮細胞內高爾基體合成，可與鈣結合。多數學者認為，TH蛋白既可抑制也可促進結石形成。
②腎鈣素(nephrocalcin)：多天門冬氨酸和多谷氨酸能抑制一水草酸鈣結晶的生長，應用色譜層析技術可從人尿中分離提取出來。Nakagawa和Coe等經10余年的研究闡明了這一物質的本質，并命名為腎鈣素(14kD酸性糖蛋白)。其氨基酸組成的特點是富含天門冬氨酸和谷氨酸，而賴氨酸、精氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的含量極少。應用免疫組化將其定位于近端腎小管和髓襻上行支。
③晶體基質蛋白(crystal matrix protein，CMP)：1991年，Ryall等從草酸鈣結晶中提取了對草酸鈣結晶具有強烈抑制作用的蛋白，并命名為CMP(31kD)，其N端與人凝血酶原相同，C端為活性肽(類似于人凝血酶原活性肽)。CMP對草酸鈣結晶的生長凝集有強烈抑制作用。免疫組化發現，除腎小球外，腎單位的其他部分均存在CMP，免疫掃描電鏡可見結晶表面也存在CMP,由于腎組織和尿中存在有CMP，所以其不僅來源于血液，也可能來源于腎臟的分泌。
④血清蛋白：Dussol等發現，血清蛋白與草酸鈣結晶結合可進入結石基質。此外基質中尚含有α-球蛋白，偶含γ-球蛋白。
⑤骨橋素(osteopontine，OPN)：OPN為一種糖蛋白，可將成骨細胞和羥基磷灰石連接。免疫組化發現，正常腎臟遠端腎小管有散在的OPN。給大鼠服用乙醛酸制作腎結石模型時發現，隨乙醛酸量增大，OPN含量增加，并使腎小管細胞肥大、空泡變性，繼之鈣鹽沉積，形成結石核心。動物實驗表明，PTH使腎組織中OPN的表達增加。腎積水，尿路感染時也可使OPN在腎組織中表達增加。雌激素可下調OPN的表達。
⑥鈣防素(calprotection)：腎臟鈣防素可能主要由巨噬細胞分泌，存在于遠端腎小管及其周圍部位。腎臟形成結石時，局部的鈣防素明顯增多。
4.草酸代謝與結石形成 在腎結石結石中，以草酸鈣結石最為多見(約占80%)。因此研究草酸鈣結石的原因及其形成過程更具有實際意義。
(1)草酸的性質：草酸(HOOC-COOH)為簡單的二羥基酸。草酸是很多植物、動物和微生物的一種代謝終產物。草酸在動物或植物體內以鹽的形成存在，在自然界中最普通的形式是草酸鈣。草酸鈣構成植物的骨架或真菌的菌絲。但在動物(特別是人)體內往往是結石的生成因素。
(2)尿草酸的來源：約10%的尿草酸來源于日常飲食，其余來源于體內代謝。雖然飲食中的草酸僅占尿草酸的10%，但卻是結石形成的重要原因。例如，阿拉伯人的飲食中草酸含量較多，鈣含量少，因此尿中鈣含量可以維持在一個較低的水平。由于尿草酸增加，所以結石的發病率顯著增加。此外，在低鈣飲食或空腹時，腸道對草酸的吸收顯著增加;一般進食后可見尿草酸增加;由于季節變化，尿中草酸水平出現波動，即蔬菜上市較多的季節，尿中草酸水平增高。
腸源性高草酸尿癥病人尿中的草酸主要來源于飲食。回腸切除或行空腸-回腸吻合術(腸間短路)后，脂肪吸收不良，腸道內脂肪酸增加。此時，腸道內的鈣與脂肪酸結合形成糞石，與草酸結合的鈣減少，可被吸收的游離草酸增多，因此服用鈣劑可降低尿中草酸含量。然而，口服鈣不應超過3.0g/d，否則尿鈣可輕度升高。大量飲用礦泉水后，由于鈣攝入增多，所以尿鈣增多，而尿草酸卻減少。
(3)尿草酸排泄的影響因素：
①鈣的攝取：由于1，25-(OH)2D3和PTH的調節，所以即使增加鈣的攝取量，腸道吸收的鈣也不會過分增多。草酸在腸道的吸收缺乏這種反饋調節機制。若飲食中的草酸含量增多，腸道可吸收的游離草酸也增多，飲食中的草酸量可直接決定腸道吸收的草酸量。如果攝取的鈣增多，草酸的吸收反而降低。一般認為，草酸從腎小球濾過，在近端腎小管分泌或重吸收，內源性草酸和由腸道吸收的草酸幾乎均由腎臟排泄。同時服用乳酸鈣和枸櫞酸制劑可減少尿中草酸的排泄。因此，平時多進含鈣飲食，對降低我國的結石發病率可能有重要意義。
②高蛋白飲食：近年來，尿路結石發生率急劇增加的原因主要與高蛋白飲食(尤其是動物蛋白的過量攝取)有關。所以，過量攝取蛋白質使尿中草酸增加，促進結石形成。高蛋白飲食促進結石形成的原因可能是：進食高蛋白飲食后，使尿中尿酸增多，尿液pH值下降，易導致草酸鈣結石形成;尿中尿酸增多使尿酸結晶形成增多，產生附生作用有助于形成尿酸與草酸鈣的混合結石。
③高脂肪飲食：伊藤晴夫采用多變量分析攝入的營養物質與尿草酸的關系。結果發現，鈣可減少尿草酸。而脂肪可提高尿草酸水平。由于攝入的脂肪未被完全吸收，腸道中殘留的脂肪酸與鈣結合，所以本應與草酸結合的鈣減少，導致游離草酸增多而被腸道吸收，使尿草酸增多。
④腸道內草酸分解菌：從腸道內分離出可分解草酸的細菌(乳酸菌屬的培菲康(bifidobacterium bifidum-sine)和丙酸菌屬的propionibacterium等)。利用這些腸道細菌可探討預防腎結石形成的新途徑。
(4)草酸鈣結石：腎結石結石的絕大多數為草酸鈣結石。研究表明，草酸鈣結石與以下因素有密切關系：①結石形成部位的高草酸環境;②鈣結合蛋白參與草酸鈣結晶核心的形成;③巨噬細胞和細胞因子的作用參與草酸鈣結石形成;④結石基質和尿中存在的草酸鈣結石抑制物。
草酸鈣結石形成的大致過程如下：在結石的致病因素條件(如高草酸尿、感染和腎積水)下，在遠曲腎小管腔內或腎小管細胞內形成結晶，腎組織局部草酸濃度亦增高。前者使結晶繼續生長、凝集、黏附，滯留在腎小管腔內上皮細胞并形成結石顆粒。后者誘發巨噬細胞聚集，吞噬草酸和草酸鈣結晶，同時釋放骨橋素和鈣防素，在細胞因子的參與下，形成結石核心，并向管腔脫落，形成結石。
關于腎結石的發病機制，其實我們很容易就能掌握了，通過這些發病機制，我們從另一個方面了解到了腎結石的可怕之處，它是一種長期積累的疾病，達到一定的量才會發作，所以，平時的良好生活習慣與我們的健康息息相關，切勿馬虎了事。
