2024簡述肝硬化的發病機制 肝硬化發病機制思維導圖

熟悉一些有關疾病的發病機制，有助于醫療人員對該疾病的研究，或許可以研究出相關疾病的治療方法，這樣對病人的治療有著非常大的幫助，盡可能的讓他們盡快康復出院。以下就是對肝硬化的有關發病機制的介紹，希望能對你們有幫助。

發病機制

1.病理過程 肝硬化的病因很多，其形成途徑和發病機制亦不相同，有的通過慢性肝炎的途徑(如病毒性肝炎和中毒性肝炎);有的以大囊泡性肝脂肪變性途徑(如酒精性肝病);有的以長期肝內、外膽汁淤積或肝靜脈回流障礙，致門脈區或小葉中央區纖維化的途徑等。不論何種病因、哪種途徑，都涉及到肝細胞炎性壞死，結節性肝細胞再生和肝纖維化等3個相互聯系的病理過程。

(1)肝細胞炎性壞死：肝臟在長期或反復的生物、物理、化學、代謝產物或免疫損傷等病因作用下，均可發生彌漫性肝細胞變性壞死，肝小葉結構破壞、塌陷。若炎癥、壞死持續不斷，各種炎性細胞浸潤，將釋放各種細胞因子，促進細胞外間質尤其是膠原蛋白的生成增多。因此，肝細胞炎性壞死不單是肝硬化發生和發展的始動因素，而且貫穿整個病變過程。

(2)肝細胞再生：肝細胞再生是對肝損傷后的修復代償過程。但由于肝小葉纖維支架斷裂或塌陷，再生肝細胞不能沿原支架按單細胞索輪狀排列生長，形成多層細胞相互擠壓的結節狀肝細胞團(再生肝結節)。結節周圍無匯管區，缺乏正常的血循環供應，再生肝細胞形態大小不一，常有脂肪變性或萎縮。再生結節可壓迫、牽拉周圍的血管、膽管，導致血流受阻，引起門靜脈壓力升高。

(3)肝纖維化和假小葉形成：肝纖維化系指肝細胞外的間質細胞(貯脂細胞、成纖維細胞、炎性免疫效應細胞等)增生和細胞外間質成分生成過多、降解減少，致在肝內大量沉積。細胞外間質包括膠原(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型)、糖蛋白(纖維連接蛋白、層粘連蛋白)和蛋白多糖(硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、透明質酸)3類大分子組成，分布于肝臟間質、肝細胞及血管的基底膜。Ⅰ、Ⅲ型膠原分布于匯管區，Ⅳ型位于小葉血管、膽管的基底膜、Ⅴ型位于肝血竇周圍和門脈區;纖維連接素、層粘連蛋白與透明質酸等是細胞外非膠原蛋白成分，具有連接和固定作用與膠原相互連接，形成網狀結構，影響了肝臟細胞成分的基因表達。肝臟在肝炎病毒、酒精及其中間代謝產物乙醛、血吸蟲卵、缺氧或免疫損傷等作用下，引起急性、慢性、炎癥壞死、激活單核-巨噬細胞系統產生各種細胞因子如血小板源生長因子、轉化生長因子、腫瘤壞死因子、IL-1等，作用于貯脂細胞、成纖維細胞，促其分化增生并分泌、生成大量膠原纖維。各型膠原比例與分布發生變化，Ⅰ/Ⅲ型膠原比值增加。大量Ⅰ、Ⅳ型膠原沉積于Disse腔，使肝竇內皮細胞間“窗”的數量和大小縮減，甚至消失。形成肝竇“ 毛細血管化”，導致門脈壓力增高，同時妨礙肝細胞與肝竇間營養物質的交換，進一步加重肝細胞的損害。增生的膠原纖維組織自匯管區-匯管區或匯管區-中央靜脈延伸擴展，形成纖維間隔，不僅包繞再生肝結節，并將殘存的肝小葉(一個或幾個)重新分割，改變成為假小葉，形成肝硬化的典型形態變化。假小葉內的肝細胞沒有正常的血循環供應系統，在炎癥持續作用下，又可引起肝細胞再壞死及膠原纖維增生。如此反復發展，假小葉形成越來越多，病變不斷加重，導致肝內、外血循環障礙及肝能日益惡化。

2.病理分類 肝硬化因病因、炎癥程度以及病情發展的不同，可呈現不同的病理類型，目前仍多采用1974年國際肝膽會議所確定的病理分類，按結節大小、形態分為4型。

(1)小結節性肝硬化：結節大小比較均勻，一般在3～5mm，最大不超過1cm，纖維隔較細，假小葉大小一致。此型肝硬化最多見。

(2)大結節性硬化：結節較粗大，且大小不均，直徑一般在1～3cm，以大結節為主，最大直徑可達3～5cm，結節由多個小葉構成，纖維隔寬窄不一，一般較寬，假小葉大小不等。此型肝硬化多由大片肝壞死引起。

(3)大小結節混合性肝硬化：為上述二型的混合型，大結節和小結節比例大致相等。此型肝硬化亦甚多見。

(4)不完全分隔性肝硬化：又稱再生結節不明顯性肝硬化，其特點為纖維增生顯著，向小葉內延伸，然肝小葉并不完全被分隔;纖維組織可包繞多個肝小葉，形成較大的多小葉結節，結節內再生不明顯。此型的病因在我國主要為血吸蟲病。

國外有人對520例肝硬化進行病理分類，大結節型達58.8%，以大結節為主的混合型占12.2%，小結節型占9.2%，小結節為主的混合型6.7%，大小結節相等的混合型12.2%，我國仍以小結節性肝硬化多見。同濟醫院51 例肝硬化尸檢中，小結節性肝硬化32例，大結節性肝硬化僅2例。梁伯強等報告80例肝硬化尸檢結果，小結節型58.75%，大結節型為23.75%。在一些病例中，上述分類并非固定不變，小結節性肝硬化通過再生改建，可轉變為大結節性或混合性肝硬化。病因與形態學改變有一定相關性，如乙肝性肝硬化常見嗜酸性小體，但也見于酒精性肝硬化;脂肪變性和Mallory小體常見于酒精性肝硬化，也見于Wilson病等;黃色瘤樣變見于膽汁性肝硬化;PAS陽性小體則見于ɑ1-AT缺乏。

3.病理生理 肝硬化時病理生理變化廣泛復雜，幾乎累及全身各個系統臟器。這里僅就肝硬化時血循環動力學改變加以介紹。

(1)門脈阻性充血與肝內、外分流：在如前所述的各種致病因素的長期作用下，肝實質及其毛細血管網遭到全面破壞與改建。再生肝結節可壓迫其周圍的門靜脈和肝靜脈分支，使血管狹窄、中斷或閉塞;纖維隔的異常增生與瘢痕收縮以及Disse間隙的儲脂細胞轉變為成纖維細胞后，生成大量的膠原纖維，致使肝竇毛細血管化，也是門脈系統阻力增加的重要因素。門脈分支血流進入肝竇時發生淤滯，竇后肝靜脈流出道亦同樣受阻，逐漸形成門靜脈高壓。

由于門靜脈血流阻性充血，在門脈系統引流范圍內的所有臟器均受到影響，如脾臟充血腫大，胃腸充血水腫，胰腺、膽囊亦有相應變化。嚴重者影響這些臟器的功能，并可發生不同程度的形態學變化。隨病情進展，門脈阻塞性充血可改變門脈血流方向，出現逆肝血流，肝臟亦由門脈血液供應為主轉變為以肝動脈供血為主。而肝臟血流量依然減少，可從正常占心輸出量的25%減少至13%。

門脈阻性充血時，肝竇內壓升高，使肝竇內液體成分大量進入竇周間隙，因而形成大量淋巴液。經肝門淋巴結、乳糜池、胸導管引流量太大，可引起淋巴管破裂形成乳糜性腹水;經肝包膜淋巴管吻合支，自肝包膜表面漏入腹腔，可形成腹水;經橫膈淋巴管，流經縱隔或胸膜，影響胸膜淋巴回流，則形成胸腔積液。

門脈高壓經過一定時間達到一定程度時，即會出現肝內、外分流，這種分流為機體的代償機制，以分流門脈系統的阻性充血。肝內分流是纖維隔中的門靜脈與肝靜脈之間的交通支，使門脈血流繞過肝小葉，通過該交通支，進入肝靜脈。肝外分流則位于平時閉合的門-腔靜脈系統間交通支。這些交通支逐漸擴張開放，形成側支循環，部分門靜脈血流經交通支進入腔靜脈，回流入心臟。常見的側支循環有以下幾組：

①門靜脈系統之胃冠狀靜脈與腔靜脈系統之食管靜脈、奇靜脈、肋間靜脈交通支開放擴張，形成胃底與食管靜脈曲張。

②出生后閉合的臍靜脈與臍旁靜脈于門靜脈壓力過高時重新開放，經腹壁靜脈、乳內靜脈進入上腔靜脈，形成臍周與腹壁靜脈曲張。

③門脈系統的直腸上靜脈與腔靜脈的痔中靜脈及痔下靜脈形成痔靜脈擴張。

④腹膜后門靜脈與下腔靜脈之間有許多細小分支相連(Retzius靜脈)。

⑤門靜脈可經脾靜脈、胃靜脈、胰靜脈、左腎上腺靜脈與左腎靜脈溝通。

此外，在肝臟上面無腹膜覆蓋處有許多門靜脈小支與膈靜脈吻合交通。近年來，文獻報道除食管、胃底以外的腸道靜脈曲張，稱異位靜脈曲張，包括十二指腸、空腸、回腸、結腸、直腸，甚至腹腔、盆腔、膀胱、陰道均可發生靜脈曲張形成分流。最具臨床意義的是食管、胃底靜脈曲張，其破裂出血是肝硬化門靜脈高壓癥最常見的并發癥及致死原因。異位靜脈曲張相對少見，其破裂出血見于十二指腸、結腸，偶見有腹腔內出血者，可造成臨床診斷上的困難。

肝硬化時門脈血流的肝內、肝外分流，使肝細胞對各種物質的攝取、利用、代謝以及庫普弗細胞的攝取、降解、封閉作用明顯減弱，進而使大量有害物質或毒素尤其是肝臟攝取率高、正常情況不進入或極少進入體循環的物質進入全身循環，從而引發一系列病理生理現象，如內毒素血癥、高氨血癥、高膽酸血癥、氨基酸失衡、菌血癥及自發性腹膜炎、胰高糖素血癥以及腸源性肽類物質血濃度增高等，造成一系列繼發性的病理生理改變及某些藥物(如普萘洛爾)體內半衰期延長。

(2)內臟主動充血與高動力循環：動物實驗研究證明，體液因素在內臟高動力循環發生機制中起重要作用。為此，Benoit提出了舒血管活性物質分流假說。來源于胃、腸、胰腺的血管活性物質很多，由于它們在正常肝臟的攝取率很高，因此肝臟病變以及門靜脈分流時，這些血管活性物質在肝內攝取減少，并大量進入體循環。目前對胰高糖素、一氧化氮、膽汁酸、降鈣素基因相關肽、血管活性腸肽、甲狀旁腺素、前列環素、異亮氨酸、組氨酸肽、 P物質等研究較多。Thomas等研究表明，在肝硬化門脈高壓內臟高動力循環中，胰高糖素的作用占30%。研究還表明，膽汁酸具有強烈擴張腸血管作用。同濟醫院近年來對一氧化氮在肝硬化高動力循環中的作用進行了系統研究，結果證實，肝硬化鼠血管產生一氧化氮增多，血漿一氧化氮濃度升高，并與高動力循環有關實驗參數相關，而一氧化氮合成酶抑制劑則可改善高動力循環狀態。該研究還提示，內毒素可能通過誘導一氧化氮合成酶的合成，增加一氧化氮的產生和釋放，而參與肝硬化門脈高壓內臟高動力循環。此外還證實內臟血管床對縮血管活性物質的敏感性降低以及舒血管活性物質對縮血管活性物質的拮抗作用亦參與了內臟充血及高動力循環。據報道，胰高糖素具有拮抗去甲腎上腺素、血管緊張素、血管升壓素等作用。

有人觀察到肝硬化早期腎臟即有鈉水潴留，致血漿容量增加，參與內臟充血及高動力循環。鈉水潴留可能與以下機制有關：

①肝功能減退，抗利尿激素、醛固酮、雌激素等在肝內滅活作用減弱。

②門脈阻性充血時，有效血容量不足，致心房肽分泌減少，同時肝臟合成心房肽亦減少。

③肝臟合成和釋放舒緩素原減少，致擴張血管、調節腎臟血流的緩激肽生成降低。

④腎臟合成前列腺素(舒張血管)不足等與腎臟排鈉障礙有關。

Arroyo研究認為，舒血管物質引起小動脈擴張為腎功能異常的始動因素。由于阻力血管相對充盈不足，腎臟代償性鈉水潴留，以增加血漿容量，當這一代償機制仍不足以維持血循環穩定時，則出現內源性神經激素縮血管物質系統持續激活，以維持血壓，但該系統激活有損于腎臟的灌流量及濾過率，鈉水潴留進一步加劇。內臟主動充血及高動力循環是肝硬化門脈高壓癥的結果，也是門脈高壓持續存在的原因之一，并加重肝內外分流。

(3)動靜脈短路與有效血漿容量減少：在舒血管活性物質作用下，不僅擴張內臟小動脈，對外周皮膚、肌肉小動脈亦有擴張作用，使外周血管阻力降低、血容量相對不足。肝硬化時血漿容量增加，但隔離于內臟血管床，因而有效血漿容量減少。此外，毛細血管前括約肌在舒血管活性物質作用下開放，形成動-靜脈短路。這些病理生理變化導致全身各臟器血循環動力學改變。

①心輸出量增加：由于周圍血管阻力降低，有效血容量相對不足，中心靜脈和平均動脈壓降低，為代償此種血流動力學障礙，而出現心輸出量和心臟指數升高，循環時間縮短。臨床表現為心動過速、心臟收縮期雜音、心肌可肥大，但極少發生心功能不全。

②肺內動-靜脈分流與低氧血癥：對失代償期肝硬化患者進行血氣分析，常可發現動脈血氧飽和度與動脈氧分壓降低及換氣過度所致的低碳酸血癥。這些主要與肝硬化時肺內血循環動力障礙有關。放射學及尸檢證明，肝硬化時肺內常有動-靜脈瘺形成。Martine等對有循環異常的肝硬化患者持續靜脈滴注組胺時發現，肺內以及周圍動-靜脈分流量顯著增加，肺泡-動脈氧差值增大。現多認為，低氧血癥主要與肺內及(或)周圍血管的動-靜脈分流有關;其他原因尚有氧離解曲線右移、肺彌散-灌注比例失調及肺通氣灌注比率異常。

肝硬化時肺循環異常尚包括肺動脈高壓，其原因可能與門脈與肺內動脈之間存在分流，使腸源性毒素如內毒素、組胺等進入肺動脈，引起肺動脈收縮以及壓力較高的門脈血流直接注入肺動脈等有關。

③腎臟血流動力學改變：腎功能損害與肝硬化的病變程度相關。代償期肝硬化時腎血漿流量(RPF)與腎小球濾過率(GFR)正常。伴有腹水，尤其是頑固性腹水或并發肝腎綜合征時，其RPF和GFR均有中至重度降低。雖然腎功能有嚴重障礙，但病理形態學卻無特殊改變。

腎血流量減少是產生RPF和GFR異常的病理生理基礎。腎血流量減少的機制可歸納為：有效循環血容量不足;腎血管收縮;腎血流由皮質向髓質部分流等。

上面就是對肝硬化的有關發病機制的介紹，不知道大家了解到了多少東西。發病機制在上面就已經說過它的作用還是非常大的。所以，希望各位看完文章之后可以盡量的熟知這些相關的內容。謝謝大家閱覽小編的文章。