2024高血壓藥物治療的后遺癥 高血壓藥物治療的階梯原則

高血壓是最常見的心血管病，已成為全球范圍內的重大公共衛生問題，世界范圍內約有10億高血壓患者，每年導致710萬例心血管死亡，如不控制，2025年其患病人數將增至15.6億。在我國，高血壓患病率持續增長，估計現患高血壓2億人。心腦血管病死亡居我國居民死亡原因首位，心腦血管病的發生和死亡一半以上與高血壓有關，控制高血壓是防治心腦血管病的關鍵。長期以來，高血壓治療以藥物為主，并逐漸形成了包含利尿劑、β-受體阻滯劑、α-受體阻滯劑、鈣拮抗劑（CCB）、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）在內的六大類降壓藥物及其不同組合。近年來，隨著降壓新藥的不斷問世，高血壓的藥物治療有了新的突破。現將其最新進展做一總結。

1 新一代選擇性醛固酮受體拮抗劑

新一代選擇性醛固酮受體拮抗劑為心血管疾病治療開辟了新的道路。依普利酮是選擇性醛固酮受體抑制劑，已在美國獲準用于治療高血壓和充血性心力衰竭。國內常用的醛固酮受體拮抗劑螺內酯對心血管系統有顯著的保護作用，但螺內酯是非選擇性的，它的性激素相關副作用如乳腺增大腫痛等限制了其應用。依普利酮作為新一代選擇性醛固酮受體拮抗劑有其特有的優勢：1）不良反應少，除血鉀升高不良反應外，其他不良反應與安慰劑組無差別；2）幾乎無螺內酯的性激素相關副作用。臨床試驗證明依普利酮單藥及與其它藥物聯合治療，1）可以降低收縮壓和舒張壓，并有顯著的量效反應；2）可顯著逆轉左室肥厚；3）可有效減低心衰患者的總死亡率和心血管死亡。

依普利酮對急性心肌梗死后心力衰竭的療效及存活試驗涉及6632例急性心肌梗死后心功能不全患者，所有受試者為心肌梗死后3～14天且左室射血分數，均給予標準治療,包括阿司匹林、ACE抑制劑受體阻滯劑、地高辛和利尿劑，再隨機加服依普利酮（25～50mg/dayay）或安慰劑治療。平均隨訪16個月，結果發現依普利酮治療組總死亡率降低15％，心血管死亡率降低17％，這一結果主要是由于心臟猝死降低了17％（P=0.003）。主要聯合終點事件包括心血管病死亡、心血管病住院（非致死性心肌梗死、非致死性中風、心力衰竭、室性心律失常等）率降低了13％（P=0.002）。心血管病住院率的減少主要是由于因心力衰竭住院的事件數降低了15％（P=0.03）。總死亡率及總住院率降低8％（P=0.02）。該研究提示，醛固酮受體拮抗劑對已接受傳統治療的心力衰竭患者仍有益處，可進一步降低心血管疾病的發病率和死亡率。EPHESUS臨床試驗中，依普利酮不良反應少，除血鉀升高不良反應外，其他不良反應與安慰劑組無差別；且幾乎無螺內酯的性激素相關副作用。

依普利酮、依那普利及兩藥合用在左心室肥厚中的作用研究是一項隨機、雙盲、對照試驗。選擇202例高血壓伴有左心室肥厚的患者,隨機分為3組，分別給予依普利酮200mg/day或依那普利40mg/day或依普利酮200mg/day加依那普利10mg/day治療，第8周時若舒張壓＞90mmHg，則加服雙氫克尿噻12.5～25mg和/或氨氯地平10mg治療。9個月后，依普利酮與依那普利降低左心室重量的療效相似，分別降低為1兩藥合用療效更佳,降低左心室重量。三組的降壓效果相當；與依那普利相比，依普利酮組的咳嗽副作用少，但高血鉀副作用多。提示依普利酮與依那普利逆轉左心室肥厚和高血壓同樣有效，而且聯合應用療效更明顯。

2 直接腎素抑制劑

阿利吉倫是一種新型的直接腎素抑制劑，它具有口服吸收好，選擇性高，半衰期長等特點，其抗高血壓方面療效并不遜于ARB類及ACEI類，尤其是聯用更能增加療效，單用直接腎索抑制劑可顯著抑制動脈粥樣硬化的進展，且與其它藥物相比有一定優越性，而聯用則會使其抗動脈粥樣硬化的作用進一步增強。不僅如此，新近研究還發現阿利吉倫在降低心功能不全、減輕蛋白尿、降低糖尿病患者的病死率及改善心室肥厚等方面發揮重要作用。腎素血管緊張素系統（RAS）是一種參與調節血壓和體液電解質平衡的內分泌系統。ARB類及ACEI類作為腎素-血管緊張素系統的階段阻滯劑已成功并廣泛用于臨床上高血壓的治療。但是，由于AngII的激活尚還有其他如糜蛋白酶、組織蛋白酶等途徑，因此，長期使用ACEI類可致Ang I堆積，該途徑激活。此外，長期使用ARB類及ACEI類還町反饋性使腎素分泌增加，繼而發揮其不利作用。而直接腎素抑制劑從源頭上阻斷了RAS，避免了ARB類及ACEI類的副作用。80年代以來，開發了一些包括依那吉倫等的腎素抑制劑，但其口服劑型生物利用度低，半衰期短，合成費用高，限制了臨床的使用。而2006年美國食品藥品管理局（FDA）批準上市的新型腎素抑制劑阿利吉倫則克服了上述缺點，不僅具有理想的降壓作用，而且還有心、腎等器官保護作用。

ALLAY試驗是評價阿利吉侖單獨使用或與氯沙坦聯合使用逆轉左室肥厚（LVH）的作用。試驗入選了8個國家77個臨床中心的460例體重指數>25 kg/m2且具有LVH證據的高血壓患者，入選的患者被隨機分為3組：1）阿利吉侖治療組（300 mg/d，n=154）；2）氯沙坦治療組（100 mg/d，n=152）；3）聯合治療組（阿利吉侖300 mg/d +氯沙坦100 mg/d，n=154）。所有患者在入組（0周）和研究結束時（36周）通過磁共振檢查測量左室重量指數（LVMI），以此作為評價LVH的指標；其他指標還包括左室容積、24h動態血壓和ECG。結果顯示，3組患者LVMI均顯著下降，其中聯合治療組下降幅度更明顯，但3組間差異均無統計學意義。3組不良反應的發生率均很低，且組間差異無統計學意義，耐受性良好。與氯沙坦相比，阿利吉侖單獨使用或與氯沙坦聯合使用均未導致高鉀血癥、低血壓和腎功能不全增多。

三項研究用蛋白尿作為標志來評估阿利吉侖的腎臟保護作用。Persson等研究了2型糖尿病合并蛋白尿的患者，使用阿利吉侖后尿蛋白肌酐比值進行性下降，并且最高下降了44％。Parving等研究了合并腎病的2型糖尿病患者，阿利吉侖（150 mg/d）聯合使用洛沙坦治療3個月后，與單用洛沙坦相比，尿蛋白肌酐比值下降了11％。Persson等的研究發現，合并高血壓、蛋白尿的2型糖尿病患者給予阿利吉侖聯合厄貝沙坦能使尿蛋白排泄率降低71％，而單用厄貝沙坦只能降低58％。

但是，阿利吉侖ALTITUDE試驗被提前終止。ALTITUDE試驗是大型全球多中心、隨機、雙盲、對照研究，首次在特殊人群（8561名受試者），即高血壓合并2型糖尿病和腎臟損害的心腦血管高危患者中對阿利吉侖進行了1年以上的觀察，評估在最佳心血管治療（其中包括ACEI和ARB）基礎上聯合應用阿利吉侖能否降低2型糖尿病患者心血管和腎臟事件的發生率。2011年12月，諾華公司宣布因ALTITUDE試驗中阿利吉侖治療組患者不良事件（非致死性卒中、腎臟并發癥、高鉀血癥和低血壓）增加且未觀察到患者明顯獲益，根據數據監督委員會（DMC）建議，該研究被提前終止。ESC建議，對于高心腎事件風險的2型糖尿病患者，不支持在標準治療方案RAS抑制劑基礎上加用阿利吉侖。

3 血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重阻滯劑

高血壓新藥LCZ696是一類全新的降壓藥物，屬于血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重阻滯劑。一項研究比較了LCZ696和纈沙坦對輕中度高血壓患者的降壓效果。其中，1328名輕至中度高血壓患者被隨機、雙盲分為LCZ696 100、200或400mg；纈沙坦80、160或320mg；AHU377 200mg，及安慰劑組，療程為8周。結果顯示，在LCZ696各劑量組與相應纈沙坦劑量組比較中，采用LCZ696治療后的平均坐位收縮壓及舒張壓比纈沙坦有更顯著的降低。并且LCZ696耐受性較好，未報告有血管性水腫病例。在8周治療期內，僅發生3例嚴重不良事件，經審查均與研究藥物無關，無死亡病例。

ESC2012年會上公布了PARAMOUNT研究結果：新型血管緊張素II受體和腦啡肽酶受體雙重抑制劑LCZ696為射血分數保留（EF≥45％）的心衰患者（NYHAⅡ~Ⅲ級）帶來獲益。 PARAMOUNT研究是一項II期臨床試驗，入選13個國家的308名患者，比較了LCZ696與ARB類藥物纈沙坦對于氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）水平的影響。療程12周時，與纈沙坦相比，LCZ696對NT-proBNP作用更明顯，使其降低23％。此外，LCZ696還使患者左心房體積下降，癥狀得以改善。因此，其在抗心衰治療中具有巨大的潛力。

4 新型血管緊張素受體拮抗劑

新型血管緊張素受體拮抗劑阿齊沙坦酯是一種前體藥物，在胃腸道吸收期間被水解為阿齊沙坦。后者在血管平滑肌和腎上腺等多種組織中，可通過選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1受體的結合而阻斷血管緊張素Ⅱ的血管收縮和醛固酮分泌作用，故其作用不依賴于血管緊張素Ⅱ的合成通路。阿齊沙坦對AT1受體的親和力是對AT2受體的1萬倍以上。由于其并不抑制ACE，故不會影響緩激肽水平，也不會結合并阻斷其他與血管調節作用相關的受體或離子通道。

阿齊沙坦酯在上市前主要進行了7項雙盲、隨機臨床試驗，共納入5941名輕度至重度高血壓患者，研究持續6周至6個月，劑量20-80 mg/d。其中兩項隨機雙盲研究以安慰劑及奧美沙坦（40 mg/d）、纈沙坦（320 mg/d）為對照，比較了阿齊沙坦酯40mg和80mg兩個劑量的降壓效果。結果顯示，阿齊沙坦酯的降壓效果顯著強于安慰劑和陽性對照藥物。

5 第三代受體阻滯劑

奈比洛爾是一種強效、選擇性的第三代受體阻滯劑，阻滯1受體的強度為2受體的290倍，其1選擇性是目前最強的，大約是比索洛爾的3.5倍。奈比洛爾不會引起支氣管平滑肌和血管平滑肌收縮，亦無內源性擬交感活性。奈必洛爾無明顯負性肌力作用；相反，它對心功能有一定的保護作用，可降低心臟前負荷，而心臟后負荷無變化或略有下降。許多受體阻滯劑可影響運動耐量，而奈必洛爾對運動耐量影響較小。奈必洛爾增加運動時心輸出量，并顯著降低總外周血管阻力。奈必洛爾對代謝無明顯不利影響，對高血壓患者血糖及血脂無明顯影響。